Μετά την Άλωση τα μόνα στηρίγματα για το γένος των Ελλήνων ήταν η Ορθόδοξη πίστη και η Ελληνική παιδεία. Αυτός είναι και ο λόγος που ο Πατριάρχης Γεννάδιος, επανίδρυσε το 1454 την «Πατριαρχικήν Ακαδημίαν», η οποία λειτουργούσε και πριν την Άλωση.
Στις αρχές του 19ου αιώνα υπό την αιγίδα της Σχολής έγινε σπουδαία λεξικογραφική εργασία, η γνωστή «Κιβωτός της Ελληνικής Γλώσσης», στη σύνταξη της οποίας προΐσταντο ο Νικόλαος Λογάδης, πλαισιωμένος από καθηγητές και μαθητές της Σχολής. Η Σχολή κατά καιρούς είχε διάφορες ονομασίες όπως: «Πάγκοινος Ακαδημία», «Του Πανελληνίου Σχολή», «Διδασκαλείον», «Κοινόν του Γένους Μουσείον», «Ελληνομουσείον της Βασιλίδος των πόλεων», «Παγγενής Σχολή», «Ελληνικόν Σχολείον», «Πατριαρχικόν Σχολείο», έως την οριστικοποίηση το 1805 της ονομασίας «ΠΑΤΡΙΑΡΧΙΚΗ ΜΕΓΑΛΗ ΤΟΥ ΓΕΝΟΥΣ ΣΧΟΛΗ».
Από τη σύστασή της μέχρι το 1803, η Πατριαρχική Ακαδημία στεγάζεται σε διάφορα οικήματα του Φαναρίου. Το 1804 η Σχολή μεταφέρεται στο μέγαρο του Αλέξανδρου Μαυροκορδάτου στην Ξηροκρήνη όπου λειτουργεί μέχρι το 1825 οπότε και επανέρχεται στην αρχική της έδρα στο Φανάρι για να μεταφερθεί και πάλι το έτος 1837 στην Ξηροκρήνη έως το 1849, οπότε και εγκαθίσταται οριστικώς πλέον στο Φανάρι.
Χάρη στις δωρεές του Γεωργίου Ζαρίφη, των πατέρων της Ιεράς Μονής Βατοπεδίου, καθώς κι άλλων δωρητών στις 30 Ιανουαρίου 1880 εορτή των Τριών Ιεραρχών τοποθετείται ο θεμέλιος λίθος ενός επιβλητικού ως έμελλε να είναι κτιρίου, που δεσπόζει επί του Κερατίου Κόλπου στη συνοικία του Μουχλίου και πλησίον του ομωνύμου ναού της Παναγίας, με αρχιτέκτονα τον Κωνσταντίνο Δημάδη. Τα εγκαίνια πραγματοποιήθηκαν από τον Πατριάρχη Ιωακείμ Γ΄ στις 12 Σεπτεμβρίου 1882.και η δαπάνη του νέου κτηρίου ανήλθε στις 27000 χρυσές λίρες. Μέχρι το 1970 υπήρχε η επιγραφή «Πατριαρχική Μεγάλη του Γένους Σχολή επί Ιωακείμ του Γ΄ 1880».
Πρώτος διδάσκαλος και σχολάρχης της Πατριαρχικής Σχολής υπήρξε ο Ματθαίος Καμαριώτης από τη Θεσσαλονίκη, μαθητής του Γενναδίου, αλλά και πνευματική προσωπικότητα η οποία καλύπτει σχεδόν όλο τον 15ο αιώνα. Μετά τον θρυλικό γέροντα Ματθαίο Καμαριώτη, διευθύνουν και διδάσκουν στη Σχολή επιφανείς λόγιοι, όπως οι Ζυγομαλάδες, ο Θεόφιλος Κορυδαλλεύς, ο Αλέξανδρος Μαυροκορδάτος, ο Ευγένιος Βούλγαρης, ο Δωρόθεος Πρώιος, ο Κωνσταντίνος Κούμας, ο Φιλόθεος Βρυένιος, ο Γρηγόριος Παλαμάς και άλλοι.
Η διεύθυνση της Σχολής, ανατίθετο πάντοτε σε κληρικούς οι οποίοι έφεραν τον τίτλο του Σχολάρχη. Τελευταίοι Σχολάρχες υπήρξαν ο Μητροπολίτης Σάρδεων Μιχαήλ Κλεόβουλος και ο Μέγας Κατηχητής Αλέξανδρος Ζώτος. Η Σχολή λειτουργεί πλέον ως Γυμνάσιο-Λύκειο, οι δε Σχολάρχες είναι λαϊκοί.
Ο πρώτος μη κληρικός που ανέλαβε τη διεύθυνση ήταν ο Σπυρίδων Ζαχαριάδης. Ακολουθούν οι Γεώργιος Δηκταμπάνης, Ιωάννης Καραγιάννης και Νικόλαος Μαυράκης, όλοι απόφοιτοι της Σχολής.
Στη Μεγάλη του Γένους Σχολή μαθήτευσαν νέοι από όλες τις περιοχές του Ελληνισμού: Μικρά Ασία, Πελοπόννησο, Ήπειρο, νησιά του Αιγαίου, Θράκη και φυσικά και από την Κωνσταντινούπολη. Μεταξύ των αποφοίτων διακρίθηκαν ανώτεροι κληρικοί, πολιτικοί, δημοσιογράφοι, καθώς και πλήθος εκπαιδευτικών, οι οποίοι συνετέλεσαν στη σφυρηλάτηση της εθνικής συνείδησης.
Η Μεγάλη του Γένους Σχολή υπήρξε η ζωογόνος πνοή της αρχαίας ελληνικής γλώσσας, της αρχαίας φιλοσοφίας και της ιστορίας, αλλά και ο αναμεταδότης φάρος της ορθόδοξης παρακαταθήκης. Αποτελείται από το Γυμνασιακό και το Λυκειακό τμήμα. Το Γυμνασιακό τμήμα περιλαμβάνει τις Α’, Β’ και Γ τάξεις του Γυμνασίου το δε Λυκειακό την Α’, Β’, και Γ’ Λυκείου με τις κατευθύνσεις των Κλάδων του Γλωσσικού, Μαθηματικού, Φιλολογικού και Επιστημονικού.
Έχει οικοδομηθεί επί συνολικής επιφάνειας 3020 τετραγωνικών μέτρων και αποτελείται από το ισόγειο και τρεις ορόφους. Το ισόγειο περιλαμβάνει το μαγειρείο, το θυρωρείο, την τραπεζαρία, τη μαθητική βιβλιοθήκη, την αίθουσα της ψυχολόγου και του σχολιάτρου, τα αποδυτήρια, τους χώρους υγιεινής, την αίθουσα της γυμναστικής και τις εγκαταστάσεις της κεντρικής θέρμανσης. Στον πρώτο όροφο, όπου βρίσκεται και η κυρία είσοδος, υπάρχουν το γραφείο του Λυκειάρχη, το γραφείο του Υποδιευθυντή, το λογιστήριο, η γραμματεία, η αίθουσα των καθηγητών και τέσσερις αίθουσες παραδόσεων. Στον δεύτερο όροφο υπάρχει η περίλαμπρος αίθουσα των τελετών και έξι αίθουσες παραδόσεων. Στον τρίτο όροφο βρίσκονται τα εργαστήρια της Χημείας, της Φυσικής με την περίφημη οργανοθήκη και την αμφιθεατρική αίθουσα των παραδόσεων της βιολογίας -με πλουσιότατο ζωολογικό, βοτανικό και ορυκτολογικό υλικό-, μια μικρή αίθουσα παράδοσης και η ευρύχωρη αίθουσα της πληροφορικής με τους ηλεκτρονικούς υπολογιστές, που φιλοξενεί και το εργαστήριο των Μαθηματικών. Επάνω από τον τελευταίο όροφο υψώνεται ο μεγαλοπρεπής πύργος και όλο το οικοδόμημα στέφεται από τον τρούλο και τον εξώστη που τον περιβάλλει.
Στον περίβολο της Σχολής βρίσκεται ευρύχωρο διώροφο οίκημα της ίδιας αρχιτεκτονικής, το όποιο αρχικά παραχωρείτο ως κατοικία στους εκάστοτε Σχολάρχες. Κατά το διάστημα 1953-1969 το οίκημα αυτό στέγασε τις δύο τελευταίες τάξεις του Δημοτικού τμήματος (5η και 6η τάξη), ενώ σήμερα δε χρησιμοποιείται ως κατοικία του θυρωρού και του φύλακα. Υπάρχει και ο προαύλιος χώρος της Σχολής, ο όποιος εξυπηρετεί τις ανάγκες του μαθήματος της Γυμναστικής, εφόσον το επιτρέπουν οι καιρικές συνθήκες. Υπάρχει επίσης γήπεδο καλαθοσφαίρισης, βόλεϋ και μίνι ποδοσφαίρου. Άλλοτε στον περίβολο αυτόν στεγαζόταν το γυμναστήριο, το οποίο κατεδαφίστηκε περί το 1960 με την προοπτική να κτιστεί ευρύχωρο και σύγχρονο. Λόγω όμως των οικονομικών δυσχερειών αυτό δεν κατέστη δυνατό.
Ένα από τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά αυτού του σχολείου, της Μεγάλης Σχολής όπως συνήθως την λέμε, ίσως το κυριότερο, είναι η ιδιαίτερη σύνδεσή της με το Οικουμενικό Πατριαρχείο. Άλλωστε, η Σχολή ιδρύθηκε ακριβώς για να εκπαιδεύσει αρχικά μετά την Άλωση, τα στελέχη του ανασυσταθέντος Πατριαρχείου και να προετοιμάσει τους μελλοντικούς μητροπολίτες και πατριάρχες. Υπό την έννοια αυτή μάλιστα, μπορεί να ισχυριστεί κανείς βάσιμα πως η Μεγάλη του Γένους Σχολή αποτελεί και την μητέρα όχι μόνο όλων των σχολείων του ελληνισμού αλλά και όλων των ορθοδόξων θεολογικών σχολών ανά τον κόσμο. Η ιδιαίτερη αυτή σχέση με το Πατριαρχείο αντικατοπτρίζεται με πολλούς τρόπους, περισσότερο ή λιγότερο φανερούς και δηλώνεται συμβολικά με ορισμένες κινήσεις που μέσα από το συμβολισμό τους αναδεικνύουν αυτή ακριβώς την ιδιαιτερότητα.
Μία από αυτές είναι η συμμετοχή και η περίοπτη θέση της Μεγάλης του Γένους Σχολής στην επίσημη τελετή για την ετήσια κοπή της Βασιλόπιτας του Οικουμενικού Πατριαρχείου, η οποία γίνεται κάθε χρόνο το απόγευμα της 31ης Δεκεμβρίου με την συμμετοχή της πατριαρχικής αυλής, των πατριαρχικών χορών και στενών φίλων του Πατριαρχείου στην λεγόμενη "αίθουσα του θρόνου" στο Φανάρι.
